帕金森氏症（Parkinson’s disease）是相當常見的慢性神經退化疾病，至今仍未找出確切成因，在《自然神經科學》（Nature Neuroscience）最新研究中，科學家運用單細胞定序技術進一步掌握多巴胺神經元死亡相關線索，為未來開發精準療法邁出第一步。

●多巴胺神經元群體間存在不同脆弱性

帕金森氏症的著名病理標誌是中腦黑質緻密部（Substantia nigra pars compacta, SNpc）內負責釋放多巴胺的神經元大量退化，儘管未知確切原因，過去也觀察到即使在帕金森氏症晚期，一些多巴胺神經元仍能存活，顯示神經元群體間對退化的脆弱性明顯不同。

過去一些研究也曾嘗試對人類 SNpc 進行單細胞分析，然而採樣的多巴胺神經元比例和數量一直很小，這也使得辨別分子定義的群體及進行跨學科比較上相對困難，然而隨著單細胞 RNA 定序方法（scRNA-Seq）持續演進，情況已逐漸出現轉變。

為了解決分析採樣的挑戰，麻省理工-哈佛博德研究所（Broad Institute）團隊開發了一種方法來富集帕金森患者與對照組的多巴胺神經元，再使用單核 RNA 測序（snRNA-seq）採樣總計 387,483 個細胞核中包含 22,048 個多巴胺神經元圖譜後，運用 Macosko 實驗室開發的 Slide-Seq 轉錄體技術從中鑑定出 10 個不同多巴胺神經元群體並進行空間定位。

透過比較數據，團隊發現其中一個位於 SNpc 的腹側部、表達 AGTR1 基因的神經元群體 SOX6_AGTR1 在帕金森患者中選擇性缺失，這一群體還表現出轉錄因子 TP53 和 NR2F2 靶點的上調，顯示其分子進程與帕金森氏症相關神經元選擇性退化有關。

●同一群易損神經元也具有高遺傳風險

除此之外，與早發性阿茲海默症中小膠質細胞（microglia）及其他免疫細胞均參與的發病機制不同，由目前研究看來，帕金森氏症中多巴胺神經元退化的遺傳風險是這些脆弱細胞所固有的。

為了確認這項結論，團隊也針對研究中掌握的 10 個多巴胺神經元族群，檢查了其中常見散發性帕金森氏症常見遺傳風險因素的標記富集情況。結果顯示，這一群易損的多巴胺神經元群體同時也有著高遺傳風險，這為它們的脆弱性提供了潛在解釋，也強調了細胞內在分子機制在其退化中的重要性。

研究作者、博德研究所教授 Evan Macosko 表示，透過了解這些細胞的基因表達，團隊就像有了在培養皿中製作它們的「食譜」，相信這些數據將能為未來細胞替代療法（cell replacement therapy）提供資訊。

展望未來，研究團隊計畫在更大的群體中對其他脆弱的大腦區域進行單細胞分析，團隊也預期將從中學到更多關於帕金森氏症機制的知識。如果能掌握脆弱神經元的分子特徵及造成原因，將疾病相關信號定位置特定神經元族群，科學家將能定義準確的疾病模型，進而開發出替代已損失多巴胺神經元的精準療法。